DBPR807:拮抗CXCR4受體之肝癌免疫及血管新生抑制療法

2025-05-26

技術名稱

DBPR807:拮抗CXCR4受體之肝癌免疫及血管新生抑制療法

計畫主持人 /

國家衛生研究院夏克山研究員
清華大學生物醫學工程研究所陳韻晶教授
國家衛生研究院陳炯東研究員
國家衛生研究院鄒倫研究員
國家衛生研究院宋政勳協同研究員
國家衛生研究院吳建煌技術師

技術摘要

DBPR807是作用於CXCR4受體的拮抗劑，具有治療肝細胞癌(HCC)的功效，單獨給藥與第一線藥物 Lenvatinib的療效相當。

DBPR807已完成肝癌動物模型的合併療效概念驗證，試驗結果顯示其與血管新生抑制劑Sorafenib或免疫檢查點抑制劑PD-1抗體的合併療法皆展現較其單一療法更佳的療效(圖1)，此外，CXCR4 拮抗劑擁有抑制細胞趨化的能力，因此DBPR807的合併療法幾乎可完全阻止癌細胞轉移，補足目前 12 種上市肝癌藥物所沒有的療效(圖2)。

未來DBPR807與Sorafenib的合併療法極具競爭力，不但是市場首創小分子藥物組合更可降低以往合併療法高昂的藥物費用，此種能抑制肝癌轉移及低成本的合併療法可望成為治療肝癌的主流趨勢。

技術內容

有別於上市二類抗肝癌藥物的作用機制，DBPR807是第一個以CXCR4拮抗劑為角色之潛力抗肝癌藥物，單獨給藥與Levatinib療效相當，作用機轉如(圖3)
1. CXCR4拮抗劑阻斷CXCL12/CXCR4交互作用，阻止腫瘤血管新生。
2. CXCR4拮抗劑經由促進細胞毒性T細胞 (cytotoxic T lymphocytes，CTLs)浸潤、增加M1型巨噬細胞且減少M2型巨噬細胞來活化免疫系統。
3. CXCR4拮抗劑抑制細胞趨化能力(chemotaxis)，有效阻止肝癌細胞轉移。
動物模型試驗顯示中位存活期，DBPR807合併療法是單一療法Sorafenib和PD-1抗體的1.34倍和1.24倍，合併療法將抑制腫瘤生長及阻止癌轉移的療效具體表現在延長動物生存的數據(圖4)，可望解決以下三項肝癌藥物臨床的未满足痛點：
1. VEGFR抑制劑在治療上容易有腫瘤復發的問題。
2. 免疫檢查點抑制劑的客觀反應率 (ORR) 有提升的空間。
3. 目前12種上市藥物均無法有效抑制癌轉移的問題。
另外，經藥物動力學發現DBPR 807主要累積在肝臟恰為治療肝癌的利基，因此只需皮下注射劑型一週一次，可提高患者依從性具臨床應用便利性。
目前上市CXCR4拮抗劑有Plerixafor及Mavorixafor，其與DBPR807在動物模型試驗進行比較，療效均不如DBPR807。其他CXCR4拮抗劑如Burixafor，Q122，Balixafortide， LY2510924，BL-8040和Ulocuplumab在臨床試驗都不是HCC適應症。PTX-9908是一個多胜肽類的CXCR4拮抗劑，已於2024年取得美國FDA核可執行PTX9908合併栓塞術治療中期肝癌的I/II期臨床試驗，中期肝癌患者進行栓塞治療後以PTX-9908合併治療，藉由PTX-9908具有阻斷血管新生、抑制腫瘤細胞轉移及改變腫瘤免疫微環境的效果來減少復發機率。DBPR807的合併療法與PTX-9908的臨床試驗是有所區別，而且DBPR807是小分子的拮抗劑比多胜肽類的PTX-9908佔有藥物成本的優勢。