預防化療誘發周邊神經病變之神經保護藥物DBPR168

技術摘要

化療為臨床上最常使用之治療癌症的方法；然而，約有60-70%癌症患者在接受化療後會產生周邊神經病變。化療引起的周邊神經病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN)會導致患者手腳麻木、灼熱、刺痛，甚至引起發平衡失調、步態不穩、感覺變遲鈍及無力等症狀。CIPN的發生會明顯降低患者的生活品質，更有部分患者會因症狀過於嚴重必須延宕或終止癌症治療。醫界對預防/治療CIPN的藥物需求已長達 30 年，但由於病理機制複雜且缺乏生物標誌 (biomarker)，開發此適應症的藥物面臨困難。業界開發此適應症之藥物多採取老藥新用策略，然而這些老藥多為精神疾病用藥，於使用上仍有副作用的顧慮，且臨床試驗效果不彰。因此，美國 FDA 至今尚未核准任何藥物來預防或治療 CIPN。

結合國家衛生研究院與成功大學之跨領域新藥研發團隊，包括化學家、藥理學家、藥動學家、藥劑學家與臨床醫師等，遵循藥物研發標準流程依療效、毒理、安全等科學數據開發出候選藥物DBPR168。此藥物不僅在體外試驗中顯著降低太平洋紫杉醇引起的神經毒性，且在小鼠疾病模型的行為試驗中也證實低劑量(MED = 10 mg/kg, IV, mice)的DBPR168即展現顯著的預防CIPN療效。此外，急性毒性(acute toxicity)試驗結果顯示DBPR168具有極高的安全劑量(500 mg/kg, mice, IV )。病理機制上，我們發現DBPR168可以透過減少紫杉醇誘導侵入感覺神經的免疫細胞及抑制全身性發炎反應達到預防神經組織的損傷。綜合上述數據評估，DBPR168具潛力成為預防化療藥物誘發周邊神經病變之首創(first-in-class)新穎藥物。

技術內容

藥物開發初期，研究團隊藉由整合高通量顯微圖像及周邊神經元形態參數分析(image-based high-content screening)，以神經細胞形態直觀檢測實驗組與對照組的差異，評估測試藥物是否具神經保護效力。由體外神經突生長試驗顯示，DBPR168能顯著降低紫杉醇造成的神經軸突損傷(圖一)；此外，小鼠疾病模型的行為試驗證實，預先給予DBPR168確實能預防紫杉醇誘導的熱覺遲緩及機械力過敏現象(圖二)。在病理機制方面，我們透過對小鼠坐骨神經纖維的超微結構分析和背根神經節組織的免疫螢光染色研究發現，DBPR168能顯著減少紫杉醇引起的神經纖維損傷（圖三），並減少因紫杉醇活化而侵入神經組織的促發炎巨噬細胞（圖四）。

本研究開發之全新小分子藥物DBPR168，已進行全球性的國家專利佈局，包括：中華民國、美國、中國(澳門、 香港)、韓國、日本、印度、加拿大、巴西、紐西蘭、澳洲、俄羅斯及歐盟七國 (德國、法國、英國、義大利、西班牙、瑞典、荷蘭)等共 18 個國家及 2 個地區。DBPR168目前已完成 原料藥公斤級的放大製備，正規劃進行GLP臨床前毒理試驗與臨床前所需藥品化學製造與管制(chemistry manufacturing and controls, CMC) ，待通過美國及台灣FDA試驗中新藥 (investigational new drug, IND)申請後，可隨即展開人體一期臨床試驗。

團隊簡介或技術聯絡人