新穎超速效鴉片類止痛藥

技術摘要

鴉片受體主要有三種類型：μ-, δ-, 與 κ-鴉片受體，分布在中樞與周邊組織中，並且調控許多生理與神經作用機制，其中包含疼痛與止痛機制。鴉片類止痛劑是目前在臨床上廣泛使用做為中度至重度止痛藥物，其中嗎啡最為廣泛使用，嗎啡為部分性的μ-鴉片受體活化劑。但其耐受性與成癮性，和便秘與呼吸抑制等副作用，一直是鴉片類止痛劑在臨床上使用的限制，且嗎啡的成癮性目前也成為一個社會健康問題。

大部分臨床上使用的鴉片受體止痛劑，是選擇性或非選擇性活化 μ-鴉片受體來達到止痛效果，然而活化鴉片受體往往會產生與嗎啡類似的副作用。近來研究發現，若活化類鴉片受體中的痛敏肽受體，或是同時活化μ-鴉片受體與痛敏肽受體，將可以具有如同嗎啡一般的止痛效果，但不會展現出太多的副作用。因此目前認為痛敏肽受體是可以與 μ-鴉片受體成為治療疼痛的共同分子標靶。最近也有在藥理方面的研究顯示雙效的 μ-鴉片/痛敏肽受體活化劑均展現出比嗎啡較少的副作用。

在本技術中，N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-isoquinolinylmethyl)benzamides 為一系列 μ-鴉片/痛敏肽受體活化劑，在小鼠的閃尾模型展現出良好的止痛效果，並且在耐受性、戒斷症狀、便秘等動物模型中，比起嗎啡有更少的副作用。是一個相當具有發展潛力的強效止痛藥。

技術內容

疼痛的治療是全球性的問題，世界有超過20％的人口患有疼痛，鴉片類藥物用於中度到重度疼痛的治療。根據 Grand View Research 資料指出，鴉片類藥物在 2022 年的年市場規模是 228 億美元，預計在 2030 年會達到 253 億美金。鴉片類藥物的市場持續增長，但是缺乏安全的疼痛管理導致尚有許多中度到重度疼痛的病人並未接受妥善的疼痛治療。常用的嗎啡類止痛藥物有許多副作用 (如便祕、耐受性、成癮性、呼吸抑制、低血壓、戒斷症狀)。目前市場上並沒有μ-鴉片受體及痛敏肽受體雙效活化的鴉片類止痛藥。此技術為一個結構新穎的雙效活化劑，具有高度安全性、副作用低，且有速效與強效的特性。在止痛藥市場，特別在術後痛的治療相當具有利基。總結本技術的化合物具有強效止痛效果，比嗎啡強 40 倍；快速吸收，皮下注射五分鐘後即有止痛效果，比嗎啡的 20 分鐘更快；本技術的化合物連續給藥五天後，藥效不會下降，不產生耐受性；本技術的化合物引發便祕的程度比嗎啡要輕微許多；本技術化合物的最大容許劑量比起止痛有效劑量有比嗎啡更大的倍數，有更好的安全性。本技術積極對外徵求有意進行技術移轉或產學合作廠商，期能早日找到下一棒接手，加速新藥研發腳步，造福疼痛病患。

團隊簡介或技術聯絡人

國衛院生藥所團隊翁紹華副研究員與葉修華副研究員致力於開發新穎低副作用鴉片類止痛藥，14 年來已經共同開發出鴉片受體變構調節劑 DBPR116，為一個新穎作用機制的低副作用鴉片類止痛藥，並且獲得第十三屆國家新創獎的肯定。後續又共同開發出新穎超速效鴉片類止痛藥 BPR1M492，為一個結構新穎強效且速效、副作用低的鴉片類止痛藥，並曾獲得 2020 年未來科技獎的肯定。國衛院生藥所團隊所發展的這兩個技術，目前已經申請多國專利並且陸續獲證。