作為用於自體免疫疾病及IL-17相關疾病之生物標記及治療標靶之AhR-RORγt複合體

技術摘要

IL-17是自體免疫疾病及發炎相關疾病中的致病細胞激素。蛋白激酶MAP4K3/GLK透過AhR與磷酸化RORγt蛋白複合體，誘發致病細胞激素IL-17大量產生。發展抑制AhR與磷酸化RORγt蛋白複合體的療法，可提高藥物專一性，可廣泛應用到前述致命性疾病。

我們的研究證實抑制AhR表現或是抑制RORγt磷酸化皆可令T細胞所分泌之細胞激素IL-17下降，並且調降自體免疫反應。因此，GLK所誘發的AhR/phospho-RORγt蛋白質複合體在IL-17分泌與自體免疫疾病中扮演關鍵性角色。綜括而言，GLK誘發之AhR/phospho-RORγt蛋白質複合體為自體免疫疾病以及發炎相關疾病之藥物發展的新標靶。

技術內容

蛋白激酶MAP4K3/GLK表現量及蛋白激酶PKC活化程度，在全身性紅斑狼瘡與類風濕性關節炎病人的T細胞中顯著增加，並與疾病嚴重度呈高度正相關。此外，在肺癌以及食道癌臨床檢體中，GLK亦大量表現。因此，GLK為自體免疫疾病、癌症以及發炎相關疾病之藥物發展的新標靶。

進一步研究發現，過量表現GLK的細胞即為分泌發炎相關細胞激素IL-17之T細胞。我們的研究證實GLK透過[AhR與磷酸化RORγt蛋白複合體]，誘發致病細胞激素IL-17大量產生。我們的研究證實抑制AhR表現或是抑制RORγt磷酸化皆可令T細胞所分泌之細胞激素IL-17下降，並且調降自體免疫反應。除了誘發IL-17發炎性細胞激素之外，GLK會抑制調節性T細胞(Treg cell)的分化與活性。因此，抑制GLK可以抑制IL-17產生並且同時提高調節性T細胞分化，達到加乘性抑制自體免疫反應的功效，將優於單獨使用IL-17抑制劑之效用。

研究團隊已篩選出可抑制GLK的小分子抑制劑，對自體免疫病患之T淋巴細胞使用GLK小分子抑制劑，成功抑制發炎性細胞激素IL-17產生，而對自體免疫疾病模式小鼠施予GLK小分子抑制劑可緩解自體免疫病癥。除此之外，GLK的小分子抑制劑亦可抑制癌細胞轉移。

我們的研究發現，GLK或是GLK誘發之AhR/phospho-RORγt蛋白質複合體為自體免疫疾病、癌症以及發炎相關疾病之藥物發展的新標靶。

團隊簡介或技術聯絡人

本技術的開發，由國家衛生研究院免疫醫學研究中心譚澤華特聘研究員率領莊懷佳副研究員帶領的研究團隊共同開發。研究團隊長期致力於前瞻性免疫轉譯醫學研究，開發多項嶄新、原創的疾病生物標記或治療標靶，提升我國精準醫療發展。