ADAM9 蛋白酶抑制劑作為新穎抗癌藥物

技術摘要

癌轉移為造成癌症高死亡的主因，至今仍是醫療上的難題，儘管早期癌症病人可以手術切除腫瘤，但仍有很高復發率，導致病人存活率低；目前藥物治療雖可抑制癌生長，但對降低轉移仍有限，因此有效降低癌轉移，才是對延長癌症病人存活的最佳治療策略。有鑑於膜蛋白ADAM9是多種癌症發生轉移的關鍵蛋白酶，與病人預後不良有關，本團隊一直致力研究 ADAM9 對於癌轉移的調控機制，也持續關注相關研究，與不同領域的實驗室合作，以堅實的研究為基礎，確認開發藥物療效與機制，並不斷拓展研究的深度與廣度。此研究結合基礎醫學研究、藥物開發、醫師科學家、生物資訊專家及臨床應用專家跨領域合作，以ADAM9金屬蛋白酶為治療標的物，開發ADAM9小分子抑制劑，可專一性抑制此蛋白酶活性，並可結合其他治療策略，提升抗癌成效，用於多種癌症治療。新開發之ADAM9小分子抑制劑為新穎性藥物，已驗證具抑制肺癌、乳癌、胰臟癌轉移作用的臨床前動物藥效；且通過安全性測試，能有效抑制癌細胞的生長、血管新生、 癌轉移、 抗藥性，並具有活化腫瘤中抗癌的免疫作用，有助強化現有化療或免疫治療的效果，深具發展為臨床抗癌藥物之潛力。該研發藥物可針對不同癌症的化療藥物合併使用，有良好的藥效協同性，在開發上有領先之基礎；未來如能順利通過臨床試驗並上市，預期能延長晚期病人的存活期，減少開刀後復發，降低龐大醫療支出與社會成本，並提升病人的生活品質。這項抑制癌轉移的成果榮獲第十七屆國家新創獎及2021百靈佳殷格翰生醫新創獨角獸計畫獲選團隊等殊榮。

技術內容

目前本團隊開發的抑制ADAM9蛋白酶活性的小分子抑制劑為新穎性小分子，此ADAM9 抑制劑具有專一性抑制 ADAM9 蛋白酶作用且對其他結構相似的ADAM 或 MMP 蛋白酶家族成員無作用。體外實驗證明此抑制劑具有減緩肺癌、乳癌、胰臟癌、食道癌、大腸癌等細胞生長和移動的能力。ADAM9 抑制劑也具有降低腫瘤幹細胞形成能力。合併ADAM9抑制劑與臨床用藥(如cisplatin、gemcitabine、EGFR TKI等)可見到有協同效應，有利於後續臨床開發與常規治療結合的各種組合式療法，藉此提高治療的效果。目前實驗成果顯示 此抑制劑可用於肺癌、三陰性乳癌、胰臟癌等高轉移性癌症的治療，具有降低癌轉移的發生。臨床前腫瘤動物模型顯示: 1. ADAM9 抑制劑可降低肺癌腫瘤生長並增加抗癌性免疫細胞的浸潤; 2. 減少乳癌手術切除後的癌復發並增加抗癌性免疫細胞的浸潤; 3. 降低胰臟癌轉移的發生及延長存活時間。長時間使用 ADAM9 抑制劑治療動物並未見明顯毒性，包含：動物體重正常、血液生化指標檢驗正常、血球分析數據無異常。目前此小分子藥物，有多個專利保護，且能以化學合成製備，成分安定性佳，抗癌作用效果明顯，藥物動力學參數符合藥物開發標準，深具發展為臨床抗癌藥物之潛力。目前市場尚無類似結構之研究發表與商品，在研究開發上有領先之基礎。此外，ADAM9 抑制劑合併免疫治療可改善腫瘤內免疫抑制的環境，刺激體內相關細胞激素表現，有效地抑制癌細胞對免疫系統的影響，進一步促進體內免疫反應，增強免疫治療的效果。另一方面，ADAM9 蛋白高表現可作為癌轉移高風險病人的生物指標，利用3種不同的臨床前胰臟癌動物模式，包含: 自發性小鼠胰臟癌模型、移植同源小鼠原位胰臟癌模型、及人源胰腺癌動物模式，皆證明具有抑制胰臟癌生長及轉移的療效且毒性低；也證明ADAM9抑制劑可增加胰臟癌化療藥(Gemcitabine)的治療效果，具有顯著的藥效加乘性，達到腫瘤根除的療效。此治療方法可應用於各種KRAS 突變型的胰臟癌，即使是KRAS 野生型胰臟癌，也能發揮療效，具有抑制臨床胰臟癌KRAS表現量及下游訊號的作用，此為目前團隊後續臨床應用發展的方向。就商品化的角度而言，有鑑於腫瘤細胞具有許多複雜的途徑，用以逃避藥物治療及免疫系統監控，若能開發與常規治療結合的各種組合式療法，將能藉此提高治療的效果、降低抗藥性的機會及提高病患存活率。故在市場發展策略上，ADAM9 抑制劑合併目前標準治療的方式，將可應用於不同的癌症治療。

團隊簡介或技術聯絡人

佘玉萍教授的研究在於闡明癌症轉移重要的機制，包括肺癌、食道鱗狀細胞癌和胰臟癌等易發生轉移的惡性腫瘤。以癌症轉移相關路徑為標的，進行小分子抑制劑之藥物開發。因癌症轉移路徑在多種癌症中皆扮演重要影響，所開發的藥物將可廣泛地應用，具有臨床治療發展的價值。

吳永昌教授、楊顓丞及張永俊助理研究員主要研究為天然藥物化學，整合天然物化學、藥物化學、分子模擬計算、分子生物學及藥理學技術與知識鎖定開發項目從探索、鑑定、製備到應用與衍生發展進行全面化之統合，以利於縮短開發時程。

鄭維中教授專精於癌症基因體數據分析，藉由整合癌症基因體大數據，分析癌症不同分子層級之特性，並且融合多體學特徵提供簡明之視覺化方法。

葉俊杰副教授主要在於提供胰臟癌臨床治療策略開發，及如何促進胰臟癌臨床治療成效。

吳恒祥副教授研究導致胰腺癌惡性之特異分子機制，並建立自發性胰臟炎小鼠模型，以利臨床前動物試驗評估藥效。