奈米眼藥水於角膜/視網膜相關疾病治療開發

技術摘要

特色與說明

由於眼睛獨特的解剖學與生理學特性，眼部藥物遞送受到其生理防禦屏蔽之阻擾，包括眨眼和眼淚分泌沖刷、鼻淚管引流和角膜的不滲透性，不僅排除外來微生物/雜質由眼表進入，還會阻礙治療藥物於眼部的吸收效能，從而降低了各種藥物的眼部生物利用度，而降低藥物治療效果。因此眼部給藥是藥理學家與科學家面臨的主要挑戰。局部的點眼藥水（膏）、眼部注射，或口服之全身給藥是主要的眼科給藥途徑，每種方法皆有其各自的優點與缺點。但還是以眼藥水的劑型為治療之主流方式。因此，開發可增加眼表滯留時間的和延長藥物釋放的眼藥水製劑，以降低給藥頻率，但提高治療效能之劑型為發展趨勢。本實驗室技術以開發搭載各類藥物之奈米載體藥物遞送系統，應用於眼部疾病治療之奈米眼藥，藉由改變藥物的溶解度與物理特性，以促進藥物遞送至眼睛的前段和後段之效能，為角膜/視網膜相關疾病的治療提供新的選擇。

技術強項與優勢

• 奈米眼藥水的優勢
  奈米顆粒具有可調節的尺寸和表面特性，通過奈米顆粒使搭載的生物活性分子/藥物能過穿過細胞膜與組織屏障，允許準確的靶向遞送、控制釋放藥物、增強藥物穩定性和增強藥物動力學，從而提高了藥物的生物利用度。相對於其它給藥途徑(全身給藥/眼部注射)，在藥物使用劑量、給藥頻率、患者舒適度及依從性皆有較良好的效果。
• 奈米眼藥水作為可以治療眼部疾病的藥物載體的潛力
  奈米顆粒輔以增稠劑的使用，製成奈米眼藥水後，經證實其小顆粒特性不具有刺激性，也不會造成視力模糊，還可以延長眼藥水在眼表的滯留時間、增加藥物與角膜表面的相互作用，並改善藥物從角膜進入眼睛內部的滲透能力或者藉由結膜血管，進入鞏膜區域，到達脈絡膜/視網膜。本技術目前驗證於乾眼症治療與抑制角膜/脈絡膜血管新生，皆具有良好的治療效果。

開放哪些合作項目

共同開發、技轉、共同新創公司、產學合作等各種合作模式都可洽談。

技術內容

藥物遞送至眼睛的途徑有多種：全身給藥(口服、靜脈注射)、局部給藥和眼部注射（結膜下、眼周和玻璃體）。在全身給藥途徑，由於眼睛組織具有緊密的連接，所組成的屏障功能限制了藥物從全身血液循環進入眼睛的效率，因此需要頻繁使用相對高的藥物濃度以達到治療的有效劑量，但可能會導致全身副作用和治療依從性差。眼部注射給藥是一種侵入性外科手術，雖然可以將藥物有效運送至後眼部，但在需要重複使用該技術的情況下，可能會導致嚴重的併發症，例如白內障、視網膜出血或脫離。其中局部給藥是治療眼科疾病的首選方法，優點是藥物配製相對簡單、儲存限制小以及給藥容易。但由於淚液動力學與角膜解剖屏障的存在，會阻止藥物吸收並導致生物利用度低，因此為了達到所需的治療藥物濃度，必須在高藥物濃度下頻繁使用滴眼液。因此，眼藥水的缺點已成為需要克服的主要挑戰，需要開發用於延長藥物釋放或增加與眼睛表面的接觸時間的眼科給藥製劑。

本技術之奈米眼藥水製程與給藥途徑如圖1，我們設計並開發了以生醫高分子（以明膠為例）作為包覆載體之奈米粒子，根據不同成分的性質，藉由修飾其顆粒大小與表面特性，得到適合應用於眼睛疾病治療的成品。除了分析不同給藥途徑下，奈米粒子的分布情形，還探討了奈米眼藥水應用於各類眼睛疾病的治療成效。

在眼科給藥的情況下，角膜和結膜表面帶負電荷，由於靜電相互作用，可以吸引陽離子奈米顆粒，這導致陽離子奈米顆粒滯留在帶負電的眼表組織上，並實現了向眼前部區域的局部藥物遞送。據本團隊實驗證明，經修飾後帶有正電荷的奈米眼藥水具有較長的眼表滯留時間，並可確實滲透進角膜組織。體外及體內試驗也證實奈米眼藥水可以達到促進淚液分泌、降低發炎反應以及抑制血管新生的作用，在治療乾眼症及角膜血管新生上具有良好的功效(圖2)。目前本團隊已開發出幾種以明膠作為包覆載體的奈米顆粒，如兒茶素(EGCG)及山奈酚(Kaempferol)，在眼前部疾病治療上皆具有良好的效果，將來可廣用於篩選有效成分、實現控制藥物釋放、增強藥物動力學並提高傳遞效率，最終提升奈米眼藥水的市場應用價值。

陽離子奈米顆粒經玻璃體內注射給藥會導致奈米顆粒在玻璃體區域聚集而不擴散，而陰離子奈米顆粒能夠擴散到視網膜中。針對此特性本團隊也開發出帶有負電荷之奈米粒子並製成眼藥水，以不同給藥途徑探討奈米眼藥水的功效，實驗結果發現奈米顆粒可經由角膜結膜組織滲透進入眼睛內，因角膜帶電荷的相斥性而遠離眼前部，並抵達眼後部，接著經玻璃體區域擴散至視網膜中，達到標的區域藥物釋放及治療的效果。實驗結果證實奈米眼藥水可以有效治療經雷射所誘導的脈絡膜血管新生。除此之外，奈米眼藥水抑制血管新生的效能明顯優於眼內注射給藥，在減少給藥頻率的同時，也可降低因注射所引發的危險副作用之風險(圖3)。

團隊簡介

臺北醫學大學 生醫材料暨組織工程研究所 曾靖孋 教授兼所長

• 奈米眼藥開發-於角膜血管新生病變治療研究 （國家衛生研究院）
• 開發血小板衍生囊泡載體攜帶抗血管新生藥物以應用於血管異常增生之後眼部治療-作為預防失明之執行策略 （國家衛生研究院）
• 開發葉黃素新劑型以治療乾眼症及眼部保健應用 （科技部）
• 開發透明質酸基奈米藥物以增強後眼部藥物遞送效能及應用於藍光誘導損傷之視網膜病變治療(科技部)

陳克華醫師，林怡嬋醫師 （眼科醫師）

陳緻宇/唐于珺 博士後研究

張哲禕 博士生

陳億州/謝薾萱/吳昱儀 研究助理

謝爾萱 研究助理
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